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男性节育方法研究的进展

来源:bet皇冠体育   浏览:次    更新时间:2015-11-25

北京大学第三医院男科

唐文豪

半个世纪以来,随着医学发展和科技进步,人们可以采用一些节育方法来达到控制生育的目的。然而这些节育方法主要用于女性,如宫内节育器(IUD)、左炔诺酮皮下埋植剂、口服避孕药、长效注射避孕针等都是女性常用的避孕方法。相比之下,男性节育方法的研究进展则较为缓慢,现在能实际应用的节育方法只有避孕套、输精管结扎术和性交中断(体外排精)法。因此需要开发出安全、有效、可逆性的男性节育方法,为男性提供多选的避孕技术和产品。令人可喜的是,由于多学科的参与,男性节育方法在近20年中有了长足进步,特别是男性激素避孕药的临床试验,不久的将来有可能过渡到临床应用。

本文将对输精管结扎术和输精管内节育器、避孕套、避孕药等节育方法近年来的进展作一综述。

一、 输精管结扎术与输精管内节育装置精子在睾丸内产生,附睾内成熟,射精时经输精管、射精管、尿道排出体外。干扰或阻断此通路的任何环节就可达到节育目的。输精管结扎术与输精管内节育器正是基于上述原理进行设计的。据1987年统计,全世界共有5000 多万人接受了输精管结扎术,仅中国就有3000多万。手术方法主要有:钳穿法输精管结扎术,直视钳穿法输精管结扎术,注射针头固定法输精管结扎术,穿针引线法输精管结扎术,针挑法输精管结扎术,输精管夹绝育术等;非手术方法主要有:经皮输精管注射粘堵,穿刺输精管电凝绝育术等。其中直视钳穿法输精管结扎术因手术创伤小而被世界卫生组织命名为无切口或微型输精管结扎术;因手术时间短而被泰国人称为省时的结扎术。由于该手术安全、有效、可靠、术时短而被世界卫生组织列入1988年出版的节育技术指南,向全世界推广。近年,国内开展了一项前瞻性多中心临床试验,对直视钳穿法输精管管结扎术的有效性和并发症进行了评估。受术者总数为1240名,术后6个月有96.82%的人达到无精症;术后24个月,无精症发生率可达98.22%。这些人术后24个月总并发症发生率为1.21%,其中痛性结节占0.24%,附睾淤积占0.97%?

1?。二十世纪六十年代后期,人们开始进行可逆性输精管节育装置的研究。输精管节育装置分为管内和管外两种,管内装置又分为堵塞性和非堵塞性两种。堵塞性装置如栓子、串珠、钢栓等,1988年Zanaveld研制出一种叫shug的装置,但在临床上应用尚存在一些问题

2 。非堵塞性装置如瓣膜等,输精管内滤过装置也是一种非阻塞性装置,近年来研究进展较快。吴伟雄、陈振文等进行了125例输精管滤过装置节育术和125例直视钳穿法输精管结扎术的临床比较研究,结果表明:输精管滤过装置节育效果可靠且能减轻附睾淤积?

3?。欧汝强等进行的输精管滤过装置免疫学方面的研究表明,接受输精管滤过装置组的抗精子抗体阳性率较结扎组为低,从而有利于生育力的恢复[4]。管外装置如输精管钽夹、银夹等,靠外部压力阻断输精管。管外装置在理论上放、取容易,但在实际应用时发现不少问题:如装置取出困难,装置导致输精管的挫伤有潜在不可逆性,且装置可能移位或滑落而导致避孕失败。

二、避孕套避孕套已成为当今最好的、切实可行的具有预防性传播疾病(STDs)(包括 爱滋病,AIDS)和避孕双重功能的避孕方法。现今世界约有5000万对夫妇使用避孕套,其中60%在发达国家,大多数发达国家5%~15%的人使用避孕套,发展中国家平均约为4%。1991年我国避孕套的使用率约为3.48%,其中天津、北京、上海的使用率分别为19.5%、14.2%、9.6%,明显高于全国的平均水平[5];1998年我国的避孕套的使用率为3.5%[6]。避孕套在实际使用中最好的避孕效果为0.4~1.4妊娠/100妇女年;理论上如果加用体外杀精剂,则避孕效果可≤1妊娠/100妇女年,可与结扎术和激素避孕药相媲美。然而各家报道的避孕套实际妊娠率波动在2%~30%,第一年平均妊娠率至少在12%,明显高于其它现代避孕方法。其原因并非方法本身的失败,多数情况下是使用错误。破裂是避孕套使用失败的主要原因,破裂多与人为因素有关,如性交时间过长、润滑剂使用不够、使用错误及避孕套储存期过长等?

7。降低性快感是避孕套的主要缺点。极少数人对乳胶避孕套发生过敏反应。尽管人们早就知道乳胶避孕套可引起过敏,但直到1979年人们才发现致敏原是乳胶中的蛋白质,虽然市场上推出了低致敏原的避孕套,但那些对乳胶过敏者也应完全避免使用。杨娟等研究认为:避孕套的可接受性与人们对STDs(性传播疾病)和AIDS的知识有关,发展中国家人们对STDs和AIDS的知识少,避孕套的使用率低,发达国家的人们对STDs和AIDS的知识多,避孕套的使用率高;避孕套的使用与人们对避孕套的信任程度有关;与避孕套的质量和易得性有关

8。目前避孕套的研究热点在于避孕套的形状、材料等方面。人们把避孕套设计成各种形状,如龟头形、凹凸形、异形等,这些改进有利于提高性快感,从而提高了避孕套的可接受性。1990年,人们开发出聚氨酯弹性材料;1995年10月Carter-Wallce公司在美国市场上推出以聚氨酯为原料的避孕套。1996年美国FDA对这种避孕套的主要测试结果为:聚氨酯避孕套滑脱和破裂的比例近似于乳胶避孕套;模拟实验中聚苯乙烯微球和噬菌体对聚氨酯避孕套的透过率也近似于乳胶避孕套;聚氨酯避孕套屏蔽有机生物的体积比爱滋病病毒的体积小得多?

9。此后大量临床调查也表明:聚氨酯避孕套避孕和预防STDs的效果相当于乳胶避孕套。与传统的乳胶避孕套相比,聚氨酯避孕套还具有以下优点:更薄、传热性更好、透明度也好、且不含乳胶蛋白不会引起过敏。此种避孕套在国内尚处于研究状态。目前以SBS、SEBS和SIS为材料的避孕套正在研制中

10。三、激素类避孕药精子发生是在内分泌系统的调控下完成的。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)刺激垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH),LH作用于睾丸间质细胞,使其分泌睾酮(T)。一般认为精子发生需FSH和T的双重作用。如果给与外源性雄激素,反馈性抑制FSH和LH,使睾丸局部T浓度下降,可抑制精子发生。30年代,Butenandt和Ruzicka发现并合成了睾酮。但直到七十年代后期,国外才开始对T作为男性避孕药进行系统研究,近年来取得长足进步。男性激素避孕的主要方法有:单用雄激素、雄激素与孕激素合用、雄激素与具有抗雄激素活性的孕激素合用及T与GnRH类似物合用。单用外源性雄激素既可抑制促性腺激素的分泌干扰精子发生,又可以维持性欲、性功能以及内源性雄激素的其他作用,因此被人们认为是男性激素避孕的首选方法?

11。1、庚酸睾酮 (testosterone enanthate TE):1986年~1995年期间,WHO赞助了两个多中心课题,研究每周肌注200mgTE的安全性、有效性和可逆性。结果表明:60%的白种人和91%的中国人达到了无精子症,其余受试者达到严重少精子症(<3X106/ml),并未发现严重毒副作用?

12。Paulsen CA等人统计了2000多例参与男性激素避孕研究的受试者,也未发现明显的毒副作用,包括前列腺的体积变化,且停药后精子发生100%可复?

13。白种人高密度脂蛋白(HDL)稍有下降而低密度脂蛋白(LDL)没有改变,HDL/LDL的比值有所降低,但中国受试者未见上述变化?

14。然而由于TE的半衰期短,需每周注射,限制了其临床应用。 2、十一酸睾酮(testosterone undecanoate, TU):TU是一种长效T酯。张桂元、谷翊群等发现TU500mg~1000mg一次注射,可维持正常血浓度达50~60天?

15。正常男性每月注射500mgTU或1000mgTU,能有效且可逆地抑制精子发生?

16。赵继懋等发现TU500mg肌注对人体无近期毒副作用,并认为TU通过抑制下丘脑--垂体--睾丸轴而抑制精子发生?

17。贾孟春等发现,TU抑制睾丸精子发生和降低附睾精子活动力可能与睾丸网液的雄激素水平下降以及睾丸和附睾雄激素受体基因表达的抑制有关?

18。 3、Testosterone buciclate睾酮环丁酯(TB):睾酮环丁酯的药代动力学显示,TB优于短效睾酮酯,TB一次肌注可维持正常血中睾酮浓度达三个月之久,且不存在早期峰值释放。TB在临床研究中出现了一些问题,当TB储存在小瓶时,由于瓶壁的吸收作用,TB的浓度下降约10%,后来虽改用由非粘连成分制成瓶壁的小瓶,但TB的浓度还是有很大下降。此外TB与孕激素左炔诺孕酮丁酸酯(LNG-B)合用的复方制剂也遇到了问题,科学家们正致力于解决这些问题,使TB与孕激素合用有望成为三个月间隔的男性激素避孕药。孕激素是FSH和LH的更强抑制剂,单用孕激素可导致体内雄激素缺乏,引起性欲低下和勃起功能障碍;而单用大量雄激素又有潜在的对脂代谢、性行为和前列腺的影响。如果两者合用,孕激素主要发挥对垂体的负反馈性抑制作用,且与雄激素有叠加或协同的效果,而小剂量的雄激素主要起替代作用,减少累积用量和两者副作用。70年代,美国国立卫生研究院进行了TE和长效醋酸甲孕酮(DMPA)合用的临床试验,开创了男性复合激素避孕的先河。Bebb等人研究TE和左旋十八甲基炔诺酮(levonorgestrel,LNG)合用效果的试验,结果表明:TE100mg/周与口服LNG500mg/天合用较单用TE效果好?

19。Kamischke A等进行的TU与LNG或安慰剂合用的II期临床比较性试验,结果表明:LNG与TU合用并不比LNG与安慰剂合用在抑制精子方面有更好的效果?

20。Anawalt BD等进行的TE与LNG合用试验表明,TE与低剂量LNG合用抑制精子发生的效果与TE与高剂量LNG合用的效果相当,但体重增加和HDL降低等副作用较小

21。另外,Kamischke A等人进行了庚酸炔诺酮(Norethisterone enanthate, NETE)与TU合用的II期临床试验,结果表明NETE与TU合用的效果和TE与GnRH拮抗剂或乙酸塞普隆(CPA)合用的效果相当

22。最近合成了第三代孕激素,具有代表性的产品有:DSG(desogestrel,地索高诺酮)、GSD(gestodene,孕二烯酮)、NGM(norgestimate,肟炔诺酮)等,它们保留了孕激素的活性,但较少雄激素活性。研究发现DSG能降低血LDL的水平,故DSG为复合激素避孕药中孕激素成分的较好选择之一。Anawalt BD等进行的口服DSG与TE合用的试验表明两者合用可非常有效地抑制精子发生,绝大多数人达到严重少精症或无精症,效果和LNG与TE合用相当;并且DSG与TE合用的副作用较小

23。Martin CW等也进行了DSG与TE合用的试验,试验结果显示受试者的脂蛋白、血纤维蛋白原和性行为等方面无明显改变;血细胞比容、血红蛋白稍有下降

24。WU FC等经临床试验发现DSG与TE合用的最佳剂量组合为DSG300mg每天,TE50mg每周

25。另一类孕激素为杂交孕激素。孕激素制剂分为孕烷(羟孕酮衍生物)及19-去甲睾酮衍生物。杂交孕激素融合了两者的特性,DNG(dienogest)即为这一类,其优点在于不存在雌激素、雄激素、盐皮质激素活性。目前已用于灵长类动物实验,但未见到进行临床试验的报道。 T在5?-还原酶的作用下转化成双氢睾酮(DHT),当内源性T被抑制后,睾丸内残余的雄激素,尤其是DHT,仍将维持精子发生。具有抗雄激素活性的孕激素类药物可同时抑制T和DHT的作用。乙酸塞普隆(CPA)是人工合成的激素药物,具有孕激素和抗雄激素的作用,但临床试验过程中发现CPA单用只能中等程度的抑制精子发生,并且CPA导致的雄激素缺乏也引起人们的注意。雄激素与CPA合用,则能有效地抑制精子发生。Meriggiola MC 等对15例正常男性的研究表明:CPA与TE合用能非常有效地抑制精子发生,并有望成为切实可行的男性激素避孕药?

26。 GnRH类似物包括GnRH激动剂(GnRH-agonist)和GnRH拮抗剂(GnRH-antagonist)。GnRH激动剂在用药开始的1~2周能够刺激GnRH分泌,使 GnRH耗竭;而GnRH拮抗剂用药初就抑制GnRH的合成与分泌。1979年~1992年期间, 106例正常男性参加了GnRH类似物与TE合用的临床试验,结果表明:GnRH激动剂只能引起少数人出现无精子症,多数人是少精子症,甚至部分人不受影响;GnRH拮抗剂的避孕效果优于GnRH激动剂,并与TE的补充时机有关,如果同时给TE,避孕效果为83.3%;先给GnRH拮抗剂后给TE,避孕效果为90.9%,平均为88%

27。GnRH类似物的缺点在于药物成本太高、需每天注射和剂量较大。GnRH类似物对白种人避孕效果较好,目前正在寻找价廉且可口服的GnRH类似物,并与TE合用。Swerdloff RS等进行的GnRH拮抗剂与TE合用的试验表明, GnRH拮抗剂能快速抑制精子发生至严重少精子或无精子状态,而后用较低剂量的TE进行维持

28。 7?-甲基19-去甲睾酮(MeNT)是一种组织选择性雄激素,其最大优点在于可以转化成雌激素,但不转化成DHT,从而减少雄激素对前列腺潜在的副作用。在灵长类动物的实验中发现,相同的剂量下,MeNT 抑制垂体的作用比TE高10倍以上,表明对垂体有更大的抑制作用;引起前列腺增生的副作用,两者未见明显差别。目前,美国人口理事会已将MeNT制成药效持续一年的皮埋剂。(文章尚未发表)。男性激素避孕药是世界男性避孕的研究热点,目前上述的激素避孕药大多已进入临床试验。因为激素避孕药存在种族差异,亚洲人较白种人敏感,故男性避孕药有望率先在亚洲人身上得到应用。四、其它男性避孕药的临床研究或临床前研究 1、棉酚(Gossypol):棉酚经过数千例的临床试验,其抗生育效果是肯定的。棉酚的起效量为20mg /天,75天显效,有效率达98.48%。停药后精子的恢复情况与服药的总量有关,总量越多则恢复效果越差,其中10%的受试者产生不可逆性无精子症;棉酚的另一严重副作用是个别受试者产生低血钾性麻痹,但存在明显的地区差异。由于上述原因,棉酚未在临床上应用。棉酚的作用机制,一般认为主要损伤精子细胞和粗线期精母细胞,并可引起睾丸Leydig细胞储备功能明显降低。对于棉酚的研究近年来有不少新发现,如:棉酚是通过与细胞生长相关的酶或蛋白质相互作用,从而诱导细胞调亡;吴亭等人研究表明,醋酸棉酚破坏精子细胞膜内外钙离子浓度梯度,可能是其抑制精子活力的机制之一?

29。此外,一些研究还发现棉酚极有可能直接作用于蛋白激酶C(PKC)、c-fos和c-myc的结构域,但具体的结合位点尚无深入研究,有研究表明棉酚与蛋白的结合位点与其疏水性有关?

30。胡承阅等人研究发现,服用较低剂量棉酚的受试者,心电图PR间期延长,但这种改变与低血钾无关,值得人们注意?

31。此外,一些研究人员试图通过减少剂量来减小棉酚的副作用。一项多中心的研究表明,服用低剂量棉酚后,所有受试者均未发现低血钾麻痹等严重副作用,约有51%的受试者停药1年后精子计数达到20 x106/ml以上?

32。Gu ZP等研究认为,首剂用10或12.5mg棉酚而后每周用35或43.75mg来维持,可导致受试者不育,并且不引起低血钾和不可逆性不育?

33。一些研究人员也在进行低剂量棉酚与类固醇激素合用的试验,两者合用,取长补短。王岚等进行的低剂量棉酚与甾体激素(甲基睾丸素和炔雌醇)合用的实验表明:两者合用在短时间内可完全达到抗生育效果;低剂量棉酚以附睾精子为靶细胞、并影响顶体形成与精子变形但不引起低血钾;甾体激素使睾丸中睾酮水平显著下降,从而保留了雄激素反应细胞(曲细精管上皮细胞和支持细胞)对恢复产生精子的能力,可避免不可逆性不育?

34。曹坚等研究认为,低剂量醋酸棉酚导致不育的原因可能是低剂量醋酸棉酚能阻断组氨酸-精核蛋白取代反应及影响精核蛋白含量,并且这种改变是可逆的?

35。 2、雷公藤(Tripterigium wilfordii hook)。雷公藤是我国科研人员继棉酚之后,于1983 年发现的另一种抗生育药。雷公藤以前主要用于治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病,对生殖系统的作用仅被认为是其毒副作用之一。目前从雷公藤中分离出6中有抗生育活性的成分:雷公藤内酯(triptolide, T10)、雷公藤乙素(tripdiolide)、雷酚内酯(triptolidenol)、雷公藤氯内酯醇(tripchlorolide, T4)、16-羟雷公藤内酯(16-hydroxytriptolide, L2)和T7/19(triptonide-T7,为雷公藤内酯酮)。Zhen OS等认为,在ED95剂量水平上,雷公藤中的抗生育成分主要影响精子变形、引起附睾和睾丸精子脱落、延迟精子排放、造成膜损伤等?

36。Lue Y等认为,抗生育剂量的雷公藤主要作用于附睾精子,是一种睾丸后男性避孕药

37。王作鹏等人认为,T4主要作用于精子细胞和附睾精子?

38。T19对昆明种小鼠,SD大鼠,ICR小鼠都有明确的抗生育作用,其中昆明种小鼠最为敏感,其次为SD大鼠和ICR小鼠,T19主要作用于精子细胞和精子变态?

39。左晓春等人研究表明,T4对体外大鼠睾丸和附睾微粒体H2O2的生成无明显影响,也不影响睾丸匀浆MDA的含量,与棉酚的作用机理不同?

40。吴凤茹等人研究发现,棉酚对人精子ATP酶活性具有抑制作用,且呈浓度依赖关系,而T4则无抑制作用?

41。王岚等认为:T7抗生育作用可能通过增加精子细胞Cyclin D1 和Cdk4的基因表达,抑制附睾精核蛋白的生物合成

42。雷公藤单体的抗生育活性与其免疫抑制密不可分。但也有人认为在男性避孕时所用剂量仅为治疗类风湿关节炎的1/3,此剂量并不影响血清中的免疫球蛋白

43。路秀英等研究表明,低剂量的雷公藤对腹腔巨嗜细胞TNF--?的生成无明显抑制作用?

44。且对体液免疫、细胞免疫、腹腔巨噬细胞细胞因子的生成能力无明显抑制作用45。徐铮等研究表明低剂量的雷公藤对NK细胞无明显抑制作用?

46。Zhen QS等认为:最初的毒理学实验指出雷公藤的免疫抑制剂量是其抗生育剂量的5?12倍;并认为只有雷公藤的抗生育剂量远远低于其免疫抑制剂量,雷公藤才能成为一种安全的避孕药,因此应进一步弄清雷公藤剂量和免疫抑制效果之间的关系[36]。 3、昆明山海棠(triptery gium hypoglaucum hutch)。 昆明山海棠与雷公藤是同属植物,与雷公藤有共同成份,但较雷公藤价廉易得。实验表明昆明山海棠主要作用于精子细胞和精子,且变态期精子细胞和附睾内的精子对昆明山海棠最敏感。周激文等人研究了昆明山海棠11个部位的提取物,发现TH5的抗生育效果最佳,随后又从TH5分离出30个单体化合物,但其抗生育效果均不如TH5。目前TH5有效抗生育成份仍不清楚,但业已明确昆明山海棠不含生物碱,也不含(或基本不含)雷公藤中有效抗生育成份--环氧二萜内酯类化合物。昆明山海棠对大鼠体重,睾丸重量及大小均无影响

47。且不干扰受试大鼠性欲和血中雄激素的水平?

48。然而,马明福等认为:昆明山海棠对人精子染色体有致断作用,其能否作为避孕药尚待研究?

49。 4、物理避孕。物理避孕是指利用热效应和热外效应来抑制精子发生,从而达到避孕目的。物理避孕主要有超声避孕、微波避孕和单次高能震荡波等。赵雅君等发现当微波抗男性生育温度为40℃、42℃时,抗生育过程无脂质过氧化物酶(LPO)的参与;当温度为44℃时,则睾丸和血清中的LPO明显升高,会损伤睾丸细胞和机体生物膜系统,故微波抗男性生育的温度不宜超过44℃?

50。邓耀良等研究发现,单次高能振波冲击大鼠睾丸,会造成睾丸炎性损伤,但并不影响生育力?

51。上述方法在七、八十年代有较多的研究,但这些方法结果不稳定,它们的可逆性和安全性尚有待进一步研究。 5、免疫避孕。目前候选的精子抗原有:LDH-C4(乳酸脱氢酶—C4)、RSAs(兔精子自身抗原)、PH—20、SP—10、HSA—63、FA—1(受精抗原—1)、FA--2(受精抗原—2)、CS—1(卵裂信号蛋白)。目前免疫避孕还面临着许多难题,如上述抗原都是动物精子的抗原,在人的精子上尚未发现; 如何使女性生殖道局部抗精子抗体IgA滴度达到足够的浓度等,目前这些难题都难以克服。 6、其它。研究人员还发现了不少有抗生育作用的药物,如信筒子醌(信筒子醌是从白花酸藤果中提出的一种苯醌类化合物)、催乳素、双胺嘧啶(2,4—diaminopyrimidine)、番木瓜(Garica papaya L.)等。然而由于这些药物毒性大,避孕效果不稳定,所以基本上停留在动物实验阶段。

   总之,目前男性避孕方法主要是男性节育术和避孕套,尚无一种好的避孕药应用于临床。令人可喜的是男性激素避孕药正处于重大突破的前夜,预计至少有一种激素避孕药将投入临床应用,正如WHO人类生殖规划处David Griffin先生 所言,经过了三十多年的研究后终于见到了有良好前景的男性避孕药。


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